发病机制及分子特征

• 机制
  • IDH1/2 突变启动并促进肿瘤形成与进展
  • 突变型 IDH 酶产生 D-2-HG，干扰细胞分化与增殖，削弱免疫应答
  • IDH 突变协同其他突变驱动肿瘤进展
• 易感因素/病因
  • 种族差异：非西班牙裔白种人发病率高
  • 遗传易感性：家族性肿瘤综合征、基因区域变异
  • 环境暴露：电离辐射是明确危险因素
• 分子遗传学特征
  • IDH1/2 基因突变：IDH1 突变为主，用于诊断、预后评估及治疗选择
  • 1p/19q 染色体共缺失：少突胶质细胞瘤特征性标志，需与 IDH 突变共存
  • 其他突变：CDKN2A/B、ATRX、TP53、TERT、MET 等基因突变与肿瘤相关

诊断与评估

临床表现

• 颅内压增高：晨起头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿
• 神经功能与认知障碍：与肿瘤累及脑功能区相关
• 癫痫发作：常见症状，与肿瘤定位密切相关

影像学检查

• 影像学检查概述：CT、MRI、PET 多维度评估
• 星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的影像学特点：好发于额叶，不同级别有不同表现
• MRI或多模态MRI作为IDH突变型胶质瘤首选
• 条件允许可进行PET或PET联合MRI

病理诊断

• 组织与分子病理整合诊断：组织学与分子病理学整合，为诊断、分级及预后评估金标准
• 病理检测共识：整合组织病理学与分子病理学为金标准，建议同步检测组织学与必检分子指标；病理诊断难区分2级与3级或2、3级共存时，注明混合状态；条件允许可进行术中快速病理检测联合分子检测；IDH1/2突变检测为常规项目，IHC检测IDH1阴性需复测，存在IDH突变检测1p/19q共缺失，检测其他分子指标
• 规范化分子病理学检测技术
  • 检测方法：免疫组织化学染色、FISH、测序等
  • IDH1/2 突变检测：初始筛查推荐 IHC 法，阴性病例需复检
  • IHC与分子检测同步实施交叉验证
  • 55岁以上胶质母细胞瘤（IDH野生型）IDH1 R132H阴性时，可考虑不做NGS，行PCR检测
  • 存在IDH突变，ATRX表达缺失和（或）TP53错义突变，无需检测1p/19q可诊断星形细胞瘤
  • ATRX正常表达，检测1p/19q染色体状态
  • CDKN2A/B基因纯合缺失用FISH或IHC初筛，阳性经NGS或全基因组测序确认
  • 年轻患者（<40岁）检测IDH1/2、TP53等核心基因及其他预后相关基因
• 诊断流程
  • 肿瘤初步分类
  • IDH突变检测
  • ATRX表达检测
  • 1p/19q共缺失检测
  • 星形细胞瘤CDKN2A/B检测
  • 组织病理学特征评估

手术治疗

• 术前评估
  • 影像学功能定位评估：MRI T1、T2、T2-FLAIR、T1增强
  • 神经功能评估：语言、行为心理、生活质量评分、KPS评分、癫痫评估
• 手术治疗方式
  • 肿瘤切除术：首选，最大限度安全切除，不同级别胶质瘤切除目标不同，术中用辅助技术判断切缘，功能区胶质瘤唤醒手术及神经电生理监测
  • 病理活检术：适用于高风险或技术不可及患者，神经导航辅助
• 术后检查与判定
  • 术后72h内（强烈建议48h内）MRI复查，采用RANO标准评估切除程度
  • 出院后首次复查2-3周后，规律随访

术后治疗

启动时机

• WHO 3-4级放疗术后2-6周，同步放化疗则化疗与放疗同时，辅助化疗放疗结束4周后
• WHO 2级IDH突变型早期辅助放疗未改善生存
• 传统风险评估转向分子驱动模式，分子特征好且残余肿瘤小可观察等待或靶向治疗，低危患者可观察或用IDH抑制剂
• IDH抑制剂术前启动可能改善预后

治疗策略

放化疗

• 适用情况：术后高风险的 IDH 突变型胶质瘤
• 放疗方案
  • WHO 2级：总剂量 45-54 Gy，分次剂量 1.8-2.0 Gy
  • WHO 3-4级：总剂量 54-60 Gy，常规分次放疗
• 化疗方案
  • 放疗联合 PCV 方案：甲基苄肼 60 mg·m⁻²·d⁻¹ 第8-21天，洛莫司汀 110 mg·m⁻²·d⁻¹ 第1天，长春新碱 1.4 mg·m⁻² 第8、29天，8周1周期
  • 放疗联合同步和辅助 TMZ：放疗期间同步口服 TMZ 75 mg·m⁻²·d⁻¹，连续42 d；同步放化疗结束4周后辅助化疗，TMZ 剂量 150-200 mg·m⁻²·d⁻¹，连续5 d，每28 d重复，共6周期
  • 放疗联合辅助 TMZ：TMZ 剂量 150-200 mg·m⁻²·d⁻¹，连续5 d，每28 d重复，共6周期；WHO 3级星形细胞瘤可选择12周期

靶向治疗

• 适用原因：IDH 突变型胶质瘤残留肿瘤细胞，复发风险高，IDH 突变促进肿瘤发生发展，传统放疗可能诱导 CDKN2A 缺失
• IDH 抑制剂作用：从表观遗传层面延缓肿瘤进展，规避放疗相关基因组不稳定性风险
• 药物实例
  • 伏昔尼布：高脑穿透性突变型 IDH1/2 双抑制剂，可延长 PFS 和下次干预时间，缩小肿瘤体积，减少癫痫发作次数
  • 艾伏尼布：在 IDH1 突变型胶质瘤患者中安全性良好，部分患者病情稳定

术后治疗策略选择（综合肿瘤分级及患者身体状况如KPS评分）

星形细胞瘤

• 初始诊断与治疗：最大范围安全全切除
• 术后 KPS 功能状态评估
  • KPS≥60：进行术后肿瘤分级评估
  • KPS<60：放疗联合同步和/或辅助 TMZ、IDH 抑制剂、TMZ
• KPS≥60 术后肿瘤分级评估
  • WHO 2级：进行风险评估
    • 低风险：观察随访/IDH 抑制剂由医患共同决策
    • 高风险：IDH 抑制剂、放疗联合辅助 PCV、放疗联合辅助 TMZ
  • WHO 3级：放疗联合同步和辅助 TMZ、放疗联合同步和/或辅助 TMZ、IDH 抑制剂
  • WHO 4级：放疗联合同步和/或辅助 TMZ、放疗联合同步和辅助 TMZ + 肿瘤电场治疗

少突胶质细胞瘤

• 初始诊断与治疗：最大范围安全全切除
• 术后 KPS 功能状态评估
  • KPS≥60：进行术后肿瘤分级评估
  • KPS<60：放疗联合同步和/或辅助 TMZ、IDH 抑制剂、TMZ
• KPS≥60 术后肿瘤分级评估
  • WHO 2级：进行风险评估
    • 低风险：观察随访/IDH 抑制剂由医患共同决策
    • 高风险：IDH 抑制剂、放疗联合辅助 PCV、放疗联合辅助 TMZ、放疗联合同步和辅助 TMZ
  • WHO 3级：放疗联合新辅助或辅助 PCV、放疗联合辅助 TMZ、放疗联合同步和辅助 TMZ、IDH 抑制剂

药物敏感性筛查

• 适用患者：术后需系统性药物治疗，标准治疗方案疗效有限、复发风险高或携带罕见分子亚型的脑胶质瘤患者
• 检测方法
  • 传统体外药敏检测：利用新鲜肿瘤组织原代细胞培养，测定特定药物半数抑制浓度
  • 肿瘤类器官药物敏感性检测：符合伦理规范并获知情同意时可考虑，可用于4级星形细胞瘤药敏检测
• 筛查建议：先依据病理标本基因组学分析识别靶点，无明确靶点采用传统体外药敏检测，难治性病例用肿瘤类器官模型

术后疗效评估与随访

评估标准与时间

• 放化疗疗效评估：遵循 RANO 2.0 标准及 NANO 量表；以放疗后初次 MRI 为基线，治疗后3-6个月复查 MRI
• 靶向药治疗疗效判定：基于 RANO 2.0 标准影像学评估，关注肿瘤生长变化、代谢指标（血清 D-2-HG 浓度动态监测）及分子检测（循环 DNA 动态监测），警惕“影像-代谢分离现象”，排除肿瘤假性进展
• 其他建议：随访时同步进行生活质量动态评估，放疗后4-8周高度怀疑假性进展时复查 MRI 或 PET

评估量表

• 步态：0分正常，1分轻度异常（步态不稳）但无需辅助，2分中度异常需辅助行走，3分重度异常无法行走
• 肌力：0分正常，1分可活动但抗阻力弱，2分可活动但不能抗阻力，3分无法活动
• 共济失调（上肢）：0分能顺利完成指鼻试验，1分能完成但有困难，2分无法完成
• 感觉：0分正常，1分感觉减退但能感知，2分无法感知
• 视野：0分正常，1分不一致或模棱两可的部分偏盲（≥象限偏盲），2分一致或明确无疑的部分偏盲（≥象限偏盲），3分完全偏盲
• 面肌：0分正常，1分轻度/中度无力，2分重度面部无力
• 语言功能：0分正常，1分异常但能轻松表达意愿，2分表达意愿困难，3分无法表达意愿或不能言语
• 意识水平：0分正常，1分嗜睡（易唤醒），2分昏睡（难唤醒），3分昏迷（无法唤醒）
• 行为：0分正常，1分轻度/中度改变，2分重度改变

生活质量评估量表

• 常用量表：欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表、脑肿瘤患者功能评估量表、疼痛视觉模拟量表、焦虑自评量表、抑郁自评量表

不良反应监测

• 血液学毒性管理：定期监测血常规，识别Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制，发生时及时停药并治疗，可预防性用药
• 神经毒性监测：关注白质束损伤、认知功能障碍，定期神经系统评估
• 放射性脑坏死：约80.5%患者放疗后24个月内发生，少突胶质细胞瘤患者风险高，疑似病例行 PET 检查或组织活检
• 癫痫发作管理
  • 有癫痫发作患者：立即启动抗癫痫药物治疗，首选单药左乙拉西坦或拉考沙胺，单药治疗仍发作可联合用药
  • 无癫痫发作史患者：不支持 WHO 3-4级预防性用药，有癫痫发作史或高危因素患者术后及时启动预防，静脉给药后过渡为口服
• 靶向治疗不良反应：IDH 抑制剂主要为肝酶异常，严重不良事件和治疗中断发生率低，治疗前评估血常规及肝功能，治疗前2个月每2周复查1次，前2年每月复查1次，2年后根据临床指征评估，转氨酶升高增加监测频率
• 其他不良反应：胃肠道反应、脱发等，采取支持性治疗措施

随访策略

• 随访频率：个体化，依据肿瘤病理级别、分子风险分层和初始治疗策略动态调整，有新发症状或影像可疑进展随时复查，少突胶质细胞瘤进展慢于星形细胞瘤，同一谱系内 WHO 分级越高进展越快
• 评估指标：影像学评估（多模态 MRI、FLAIR、DWI 等）；分子监测（复发时二次活检或液体活检，检测 IDH 突变、CDKN2A/B 缺失等）；功能量化（KPS 评分、MoCA、癫痫发作日记等）
• 共识：IDH 突变型胶质瘤术后疗效及随访评估整合多维度指标；放化疗患者疗效评估遵循 RANO 标准及 NANO 量表，防控治疗相关毒性；靶向治疗患者监测肝功能；所有患者长期定期随访，随访周期依肿瘤分级分层制定；癫痫患者治疗及预防用药建议

肿瘤复发与进展

诊断

• 遵循 RANO 2.0 标准

常见治疗选择

• 核心原则：可切除局灶复发灶首选手术减瘤，多次进展或广泛浸润患者推荐加入创新疗法临床试验
• 二次/多次手术：可手术切除的复发患者建议二次或多次手术，无法手术建议活检明确分子分型，严格筛选适应证，多模式辅助手术
• 辅助治疗：再次放疗适应证有争议，新病变超出靶点或复发幅度小且有利时可考虑立体定向放疗；基础化疗方案有 TMZ、PCV、亚硝基脲类、铂类药物；靶向治疗药物有伏昔尼布、艾伏尼布等，IDH 抑制剂应用于疾病全程，部分研究显示靶向、免疫及联合治疗可能有益，但临床应用价值需大样本研究证实
• 共识：复发/进展患者个体化治疗，符合手术适应证者二次肿瘤切除；复发/进展星形细胞瘤及少突胶质细胞瘤患者治疗选择见对应图

治疗推荐流程

星形细胞瘤 IDH 突变

• 经一线治疗后复发/进展，进行肿瘤分级评估
• WHO 2级：可手术切除推荐手术，无法手术考虑活检，术后/活检后可选 IDH 抑制剂、放疗或最佳支持治疗
• WHO 3-4级：可行手术推荐切除，无法手术直接进入后续治疗，术后/禁忌后有多种治疗方案可选

少突胶质细胞瘤 IDH 突变，1p/19q 共缺失

• 经一线治疗后复发/进展，进行肿瘤分级评估
• WHO 2级：可手术切除推荐手术，无法手术考虑活检，术后/活检后可选 IDH 抑制剂、放疗或最佳支持治疗
• WHO 3级：可行手术推荐切除，无法手术直接进入后续治疗，术后/禁忌后有多种治疗方案可选

康复治疗及全程管理

康复治疗

康复目标

• 最大限度保留神经功能，改善生存质量，促进社会角色回归
• 疾病各阶段均应康复治疗，定期进行生活质量和心理评估

功能区胶质瘤切除术后康复策略

• 个体化精准康复，依据病变功能定位制定方案
• 语言功能区受损患者，进行系统言语训练
• 综合评估与干预认知、吞咽、感觉等受损功能

早期缓和医疗

• 对WHO 4级星形细胞瘤患者总生存期无显著效果
• 可控制症状、提升生活质量、减轻照护者负担

分阶段康复管理

• 肿瘤围手术期康复：以加速康复外科理念为核心，三阶段整合降低手术应激，加速功能恢复，改善焦虑抑郁状态；关键干预措施：术前营养支持和心理调整；术后72h内高压氧干预；开展阶梯式语言康复训练；术后48h内启动运动训练；家庭-医院协同护理；加强全程心理支持和开展支持性小组活动
• 肿瘤恢复期康复：术后3-6个月为关键康复窗口期，聚焦功能重建与社会角色回归；神经认知康复：药物干预（如胆碱酯酶抑制剂）或非药物干预（计算机辅助认知训练、虚拟现实技术）；职业康复：联合社会工作者评估，提供职业技能再培训和工作环境适配方案
• 肿瘤维持期康复：构建分子监测-生活方式干预-姑息支持三级体系；定期影像学随访和分子标志物动态监测，实现复发预警；多学科团队制定长期康复计划，协调各项资源；晚期患者整合姑息治疗

全程诊疗流程

首次诊断全程管理

• 初始评估：MRI提示胶质瘤
• 手术可行性评估与实施：可行则超全切除或最大切除；不可行则次全切除或活检
• 分子病理学检测分类：IDH突变，1p/19q非共缺失或共缺失
• 肿瘤分级及治疗方案：根据不同分级和KPS评分推荐不同治疗方案
• 随访策略：不同级别肿瘤有不同复查时间要求
• 康复治疗：肿瘤整合康复

复发全程管理

• 经一线治疗后复发/进展，确定肿瘤类型及级别
• 不同级别肿瘤手术选择和药物治疗方案
• 随访与肿瘤整合康复

未来展望

• 建立以分子分型为核心的全程管理模式
• 完善早筛、精准干预和社区护理的全程康复体系
• 依据循证医学证据持续更新共识
• 明确早期快速无创筛查方法、靶向治疗耐药机制等
• 关注靶向药物研发中的生物标志物验证与真实世界数据整合